水蛭素与血液健康

<一>水蛭

一、水蛭

水蛭，俗称蚂蟥，是蛭纲动物的总称，它是我国传统的名贵中药材。在我国历代本草药物专著如《神农本草经》和现代各版的《中国药典》均有记载。它具有破血、逐瘀、通经等功效。

在我国和欧美等一些国家已将活体水蛭应用于外科手术上。

法国人工饲养的蚂蟥于2004年8月获准美国FDA（美国食品与药品管理局）的医用许可证书。

二、水蛭的分类

1、世界上的水蛭有500多种，我国已发现的有93种。

2、水蛭依据其食性不同可分为吸血水蛭与非吸血水蛭两大类。

吸血水蛭以吸食人畜动物血液为生，国内仅分布于华南的广西、广东、海南等少数几个省区。较为常见的吸血水蛭是菲牛蛭俗称金边蚂蟥，它是广西水蛭优势品种，我区每个县市均有分布。它是吸血水蛭中个体最大的品种。

非吸血水蛭以吸吮螺类如田螺、福寿螺、河蚌等的汁液为生。国内分布于长江中下游沿岸的省区（湖北、江苏、浙江、上海等）。　

三、吸血水蛭的唾液成分

经科学研究表明：吸血水蛭（如金边蚂蟥，日本医蛭等）的唾液腺及其所分泌的唾液中含有水蛭素、透明质酸酶、血管扩张剂和麻醉剂等多种生物活性物质，其中水蛭素是这些活性物质中数量最多、活性最显著并且研究得最多、最深入的一种成分。

四、金边蚂蟥是吸血水蛭中水蛭素含量最多的品种

　　经广西医科大学的科研人员测定：

 ☆金边蚂蟥唾液中的抗凝活性（含天然水蛭素）为30AT-U/ml，是日本医蛭唾液中抗凝活性4AT-U/ml的7.5倍。

☆可见，由于金边蚂蟥的个体在吸血水蛭中为最大，其唾液分泌量最多，因此所含的水蛭素量也就最多，是生产天然水蛭素最好的品种。

☆上个世纪九十年代，中国科学院水生生物研究所杨潼研究员和中国中医研究院欧兴长研究员等人，在国家自然科学基金的资助下，分别对菲牛蛭、日本医蛭和宽体金线蛭的抗凝血酶（即天然水蛭素）作用进行了深入的研究，结果表明，菲牛蛭和日本医蛭比宽体金线蛭具有更强的抗凝血活性，且菲牛蛭的抗凝血活性又强于日本医蛭。

即：    

菲牛蛭＞日本医蛭＞宽体金线蛭

☆2005年新版《中国药典》开始将抗凝血酶活性作为质量检测标准

<二>水蛭素

一、水蛭素的历史

☆1884年，英国威尔士国家医学院的海克拉夫（Haycraft）博士首先发现医蛭咽部具有抗热的水溶性抗凝血物质。

☆1904年，英国科学家雅各比（Jacoby）将这种活性物质命名为“水蛭素（Hirudin）”。

☆1955年，德国的马克沃德特（Markwardt）从医蛭头部分离出水蛭素纯品，从此科学家们开始进行水蛭素基础生化和药理学的研究。

☆20世纪60年代完成了水蛭素的氨基酸序列分析；

☆20世纪70年代确定了肽链的组成和一级结构；

☆20世纪80年代完成了二级和三级结构的分析，并对药理学特性进行了广泛研究；

☆1986年以后国外利用基因工程技术生产了重组水蛭素；

☆1997年重组水蛭素在德国上市。

2、天然水蛭素的化学结构和性质

☆水蛭素的特性

水蛭素的实质是抗凝血酶物质，经世界许多国家的科学家都已研究表明，水蛭素是迄今为止世界上发现的最强的天然抗凝血酶物质，它是由65个或66个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量为7000道尔顿。

☆水蛭素的化学性质

　　水蛭素为灰色或白色小片状或粉末，易溶于水，不溶于乙醇和丙酮，水溶液显酸性。在干燥状态下稳定，在水溶液中室温可保存6个月，加热至80℃，15分钟不被破坏。

☆水蛭素的计算单位为国际单位，简写AT－U，即在37℃的环境条件下，中和一个凝血酶单位所需的水蛭素量称为一个国际单位。

3、国内外对水蛭素的研究、提取及利用情况

※天然水蛭素的利用情况

虽然天然水蛭素在防治心脑血管疾病的疗效是公认的。

☆但为什么一直来天然水蛭素未能在临床上应用？

☆尤其是在我国，它的生产与应用更是一片空白呢？

这是因为：

※天然水蛭素的作用被人们发现的一个世纪以来，科技界一直被“自然界中能够提取天然水蛭素的资源实在太少了”的错误观点所左右（的确，天然水蛭素仅存在吸血水蛭中，而这些水蛭为冷血动物，仅分布于华南的广东、广西和海南等少数的几个省区，其分布范围、品种和数量均有限），以致人们不得不把主要精力投向重组水蛭素的研究中去。

4、重组水蛭素的研究利用现状

☆1986年国外利用基因工程技术生产了重组水蛭素；

☆1997年重组水蛭素在德国上市；

☆我国从20世纪80年代末就对重组水蛭素的研究投入了大量的人力和物力，但到目前为止，国内尚未有重组水蛭素上市。其主要原因就是可能引起出血这个难以克服的副作用，因此，重组水蛭素的开发应用受到了限制。目前我国禁止重组水蛭素进口。

5、重组水蛭素无法大范围应用的主要原因

※一方面重组水蛭素虽然在氨基酸序列和结构上与天然水蛭素极其相似，可在63位酪氨酸残基未硫酸化，这就使得重组水蛭素对凝血酶的抑制常数比天然水蛭素降低了90％；

※另一方面，容易引起出血副作用，重组水蛭素与生俱来无法克服的先天缺陷，使其无法与天然水蛭素相匹比，加上重组水蛭素存在着生物半衰期短、昂贵的治疗费用等缺点，使得其难以在临床上推广应用。

※还有一个更重要的原因就是一直以来天然水蛭素的提取技术和生产工艺未曾取得突破性进展，这是制约天然水蛭素生产的“瓶颈”。

6、天然水蛭素的提取

☆由于天然水蛭素仅存在于吸血水蛭唾液腺及其所分泌的唾液中，而在这以前，国内外大多都是采用日本医蛭头部或整体进行提取天然水蛭素。

☆水蛭素的常规提取方法

※以吸血水蛭的头部为原料，因为水蛭躯体中有较大量的结构与水蛭素类似，但无生物活性的“伪水蛭素”（Pseudo-hirudin）组分存在，它的存在将增加水蛭素分离的难度。

※利用水—丙酮混合剂萃取或经过乙醇分级沉淀，即得水蛭素粗制品溶液。

※然后采用层析法（如凝胶层析、亲和层析等）、等电聚焦等方法提取天然水蛭素。

为此，有人又研究了从整条水蛭中提取水蛭素的方法

但经过专业测定比较：

☆从头部得到的水蛭素的活性较强，而从整条得到的水蛭素活性只有头部水蛭素活性的1/3。

结论1：

☆上述这些方法均因其杂质（如组织液、动物血液等）含量过多、工艺复杂、生产周期长、提取率低、成本过高而在实际中无法采用。因此，现在国内外市场上销售的天然水蛭素价格昂贵（在国外的价格为4~10美元/AT-U，国内尚未见有销售），仅供做试验研究用。

结论2：

☆正是这种误入歧途的研究，使得天然水蛭素的应用长期地被埋没了，直到今天人们在抗凝和对付心脑血管疾病时仍然不得不继续依赖副作用较大的肝素，这在征服人类 “第一杀手”（即心脑血管疾病）的斗争中，不能不说是一种莫大的损失。

结论3：

☆然而，正因为如此，更加凸现了净雪皇生物公司的研究成果—“广西菲牛蛭活体多次提取天然水蛭素的研究”所具有的划时代意义。

☆也正因为如此，该项目连续获得了国家科技部、广西区科技厅、南宁市科技局和南宁市高新区共300多万元的无偿资助。国家对该项目投入如此巨大的资金，这就说明项目的前景是不容置疑的。

结论4：

☆净雪皇公司研究并总结出的从广西菲牛蛭活体唾液中进行多次提取天然水蛭素的新技术，彻底地解决了目前国内外天然水蛭素生产中悬而未决的提取率低、工艺复杂等关键性难题。

☆净雪皇天然水蛭素的提取方法

※该技术采用诱导液刺激菲牛蛭活体，使其分泌唾液（即天然水蛭素粗品，其杂质比常规方法提取的减少了90％，且不影响水蛭素的提取率），然后将唾液进一步分离纯化制得天然水蛭素。

※这是对天然水蛭素传统提取领域的一次革命，它既不杀死水蛭，又可反复利用，且在分离纯化过程中减少了水-丙酮的萃取或乙醇分级沉淀等工序，操作简便、方法独特，明显降低了生产成本，从而使天然水蛭素的规模化生产变为现实。

☆上述成果“广西菲牛蛭活体多次提取天然水蛭素的研究”和 “冬眠期菲牛蛭活体提取水蛭素技术的研究”均分别通过了由广西科技厅组织有关专家进行的省级科技成果鉴定。

☆该顶技术是净雪皇公司的核心技术，已获得了国家发明专利。

7、水蛭素的作用机理

水蛭素的作用与辅助因子无关

水蛭素在抗凝过程中：

☆能阻止纤维蛋白原的凝固；

☆亦可抑制凝血酶同血小板的结合及血小板受凝血酶刺激的释放；

☆并可使两者解离。

而水蛭素与辅因子无关，在抗拴治疗中不增加AT-Ⅱ的消耗是显著的优点。

国内主要抗凝、抗血栓药与天然水蛭素的比较

研究证实：水蛭素是已知最强的抗凝血酶物质

水蛭素：

 ☆是迄今为止世界上所发现的已知物质中最强的天然抗凝血酶物质。

 ☆对人类心脑血管疾病尤其是脑血栓等血栓性疾病具有较高的疗效，其防治效果是任何物质（包括目前临床上常规使用的阿司匹林和肝素）所不能比拟的。

这是因为：

一方面：

 ☆天然水蛭素的抗栓功能不需要其它因子的参与；

 ☆其分子量远比肝素要小；

 ☆渗透性强；

 ☆容易到达血栓内部，并将其溶解。

另一方面：

 ☆天然水蛭素不会像肝素等抗凝剂那样容易引起出血等难以克服的严重副作用，从而使天然水蛭素成为世界公认的防治心脑血管疾病最好的天然药物；

 ☆同时，天然水蛭素还可广泛应用于美容化妆品和功能性食品等领域，因而其具有巨大的发展潜力和广阔的市场前景。

8、水蛭素的应用

（1）临床

☆天然水蛭素具有抗凝血、溶解血栓的功能，因而在临床上常用于防治脑出血、脑血栓等血栓性疾病。

☆天然水蛭素防止血液过早凝固、帮助烧伤病人术后创面的愈合上效果尤为明显。

☆此外，天然水蛭素在临床应用上还可用于治疗脑血管疾病、精液不化、前列腺肥大、久咳、子宫卒综合症、流行性出血热所致的癃闭等疾病，疗效甚佳。

☆目前，全球用于防治心脑血管疾病的药物年销售额达到970亿美元，在国内达到168亿元人民币。据调查，世界上天然水蛭素每年的市场需求量在20亿美元以上。

（2）美容化妆品

☆科学研究表明，人体皮肤细胞正常下只能吸收分子量≤8000道尔顿的物质，而目前市场上销售的化妆品中所含的天然物质如透明质酸、SOD等，其分子量都在几万至几十万，因而皮肤无法吸收。

☆到目前为止，天然水蛭素是用于化妆品上具有双重功能的唯一的一个天然物质。

主要原因是：

☆一方面它的分子量小，仅为7000道尔顿，能自主的直接迅速渗透到皮肤深层，易被皮肤细胞吸收；

☆另一方面，能降低血液粘度，加速血流速度，疏通毛细血管，改善面部微循环，促进皮肤新陈代谢，从根本上解决青春痘、疤印、红血丝、色素沉着等各类皮肤问题。

（3）功能性食品

☆菲牛蛭（金边蚂蟥）及其提取物—水蛭多肽除了具有抗凝和溶栓功能外，还能降低血液粘度、降低血脂。

☆同时可有效防治脑溢血、脑血栓、前列腺疾病、减少动脉硬化等疾病。

☆因此，用菲牛蛭干品或天然水蛭素冻干粉制成肠溶胶囊或片剂可有效减轻或消除心血管疾病中的危险因素如高血压、高脂血症等。